新一代马赛克“Mosaic”新冠病毒蛋白质纳米颗粒疫苗
新一代马赛克“Mosaic”新冠病毒蛋白质纳米颗粒疫苗
2022年5月13日， Nature Communications在线刊出了中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授团队联合广州医科大学赵金存教授团队及广东省疾病预防控制中心袁润余博士发表的题为Quadrivalent mosaic HexaPro-bearing nanoparticle vaccine protects against infection of SARS-CoV-2 variants 的研究论文。该研究基于SARS-CoV-2变异株的流行趋势和智能设计纳米颗粒平台，结合计算机辅助设计和结构生物学方法，设计和开发了一种新型马赛克（Mosaic）四价SARS-CoV-2蛋白质纳米颗粒疫苗，在小鼠和食蟹猴模型可诱导对多个SARS-CoV-2变种（包括Delta和Omicron）和其他冠状病毒的广泛有效的体液免疫应答，能高效保护小鼠原型和南非变种感染引起的肺炎，有望作为候选疫苗预防当前流行和潜在的SARS-CoV-2变种及相关病毒。
目前新冠肺炎疫情形势在全球范围仍然十分严峻，并且病毒不断进化和变异，产生新的病毒变异株，特别是当前大流行的奥密克戎（Omicron）优势变异株，传播非常迅速，衍生了六种谱系，分别为BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3、BA.4和BA.5，可能持续衍生新的亚种，对现有疫苗诱导血清和绝大部分单克隆抗体引起免疫逃逸反应，并且突破性感染病例不断报告，给全球疫情防控带来巨大挑战。世界卫生组织根据变种的传染性、疾病严重程度、再次感染的风险、对诊断和疫苗性能的影响等，将变种归纳为“值得关注的变种”（VOC），包括Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron 变异株，待观察变种（VOI）和受监控变种（VUM）。研究报道，在Omicron加速传播之际，先前消灭的高度关注变种，例如高致死率Delta变种，正在全球“隐秘传播”，仍然有可能在未来再次大流行，需要高度关注和保持警惕。
新冠病毒Spike蛋白在病毒吸附、受体识别和膜融合过程中发挥非常重要的作用。现有疫苗，包括Moderna公司mRNA疫苗（mRNA-1273）、Pfizer /BioNTech联合开发的mRNA疫苗（BNT162b2）、 Janssen研制的腺病毒载体疫苗（Ad26.COV2.S）、AstraZeneca开发的AZD1222疫苗 (ChAdOx1 nCoV-19) 和Novavax开发的蛋白质纳米颗粒疫苗（NVX-CoV2373）等，是基于原型SARS-CoV-2融合前构象Spike蛋白（S-2P）设计和开发，而HexaPro（S-6P）增加了蛋白产量和稳定性，同时保留固有的抗原特性和融合前构象（Hsieh CL et al.，Science 369:1501-1505），是COVID-19疫苗理想的抗原靶标。I53-50纳米颗粒，是一种通过计算机辅助设计的双组份蛋白质复合物，由二十面体三聚体I53-50A和十二面体五聚体I53-50B在体外共组装而成 （Bale JB et al.，Science 353:389-394）。由于在体外组装的便利性和扩展性，可利用I53-50纳米颗粒平台开发针对病原体的多价疫苗和多联苗，为其他病原体预防和控制设计新一代疫苗提供了新的思路。目前批准上市的疫苗主要根据SARS-CoV-2原型刺突蛋白（Spike）或者受体结合区（RBD）开发，新的变种Spike，特别是RBD多重突变，引起了人们对现有疫苗的有效性保持担忧，因此，研发一种针对高度变异的大流行SARS-CoV-2变种并且具有安全、高效的广谱预防新冠肺炎疫苗十分关键。针对这一难题，研究团队创新地设计了一种共包括60个4种SARS-CoV-2变异株的 Spike蛋白的四价马赛克型重组蛋白质纳米颗粒疫苗（图1），为研发涵盖所有SARS-CoV-2变异株的广谱疫苗奠定了关键技术基础，为所有的人类冠状病毒的通用疫苗的研制提供了一种新的策略。
图1.马赛克四价纳米颗粒疫苗分子设计示意图和特性
小鼠动物免疫结果显示，四价嵌合纳米颗粒疫苗免疫小鼠一剂后，与原型HexaPro和单价HexaPro纳米颗粒疫苗相比，其免疫刺激产生的抗体反应非常强并且更高，针对原始毒株中和滴度仅轻微减少，而对其他变种（Alpha、Beta、Gamma、Delta和Eta）诱导更高的中和抗体滴度（图2），提示四价嵌合纳米颗粒疫苗可作为COVID-19疫苗初始针或者作为灭活疫苗的序贯免疫加强针。在第二次剂量免疫加强之后，四价嵌合纳米颗粒疫苗诱导更高的抗体反应，呈现高免疫活性。免疫小鼠刺激的抗体免疫应答对原型和南非变异株的挑战表现出非常好的保护效果，能够高效保护小鼠原型和南非变种感染引起的肺炎。
图2. 马赛克四价纳米颗粒疫苗在小鼠中对SARS-CoV-2流行性变种诱导潜在的抗体反应
进一步地，研究团队利用食蟹猴模型评估单价原型纳米颗粒疫苗和四价马赛克纳米颗粒疫苗诱导抗体反应的差异。结果显示，与单价原型纳米颗粒疫苗相比，马赛克纳米颗粒疫苗对多个SARS-CoV-2变种（包括Omicron）以及影响中和抗体活性的RBD关键残基的突变株诱导相等或者更高、更广的抗体反应（图3），对SARS相关病毒同样具有交叉保护效力。以上的数据支持研究者们快速研发一种高效、多价候选疫苗以应对新冠病毒不断进化和变异，为当前和未来防控新冠病毒流行变种及其相关病毒提供重要参考依据。
图3. 马赛克四价纳米颗粒疫苗在食蟹猴中对SARS-CoV-2变种和RBD残基突变的变种刺激强大和广泛的抗体反应
为了抗击全球疾病，例如COVID-19、AIDS、小儿病毒性肺炎、疟疾和EB病毒引起鼻咽癌等，迫切需要研发一种提供安全、有效和持久保护的新一代疫苗，由于使目的抗原高密度排列提呈在纳米颗粒表面，增强了抗原的免疫原性和免疫反应刺激的持久性，蛋白质纳米颗粒疫苗似乎是一种理想候选疫苗选择，并有望迎来疫苗新时代。
中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、广州医科大学赵金存教授以及广东省疾病预防控制中心袁润余博士为本论文共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心康银峰博士和孙聪博士研究生，广州医科大学孙静教授为并列第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-30222-w
制版人：十一
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